Prävalenz von Titin-Mutationen und Identifikation von neuen Krankheitsgenen bei Patienten mit familiärer dilatativer Kardiomyopathie

Teilprojektleiter

PD Dr. Dieter Weichenhan

Universitätsklinikum Heidelberg

Innere Medizin III / Kardiologie

Otto-Meyerhof-Zentrum

Im Neuenheimer Feld 350

69120 Heidelberg

email:  dieter.weichenhan@med.uni-heidelberg.de

Tel:       06221-56 1505

Weitere Informationen zum Teilprojekt finden Sie auf der englischen Seite

Die Dilatative Kardiomyopathie (DCM) ist eine relativ häufige Herzmuskelerkrankung, die zum plötzlichen Herztod führen oder eine Herztransplantation erforderlich machen kann. DCM ist in 25-40% der Fälle eine familiäre Erkrankung. Durch Kopplungsanalysen an großen Familien und Untersuchungen von Kandidatengenen wurden 16 genetische Loci und mehr als 10 Krankheitsgene identifiziert. In der klinischen Praxis werden jedoch die genetischen Ursachen nur sehr selten identifiziert und für eine Prognose des Krankheitsverlaufs verwendet. Wir haben daher in Kooperation mit anderen kardiologischen Zentren in Berlin, München, Regensburg, Dresden und Greifswald mehr als 50 DCM-Kleinfamilien (Indexpatient und mindestens ein erkrankter und ein gesunder Verwandter ersten oder zweiten Grades) rekrutiert. In diesem Kollektiv werden wir mit der Denaturierenden Gradientengelelektrophorese (DGGE), einem sensitiven, zuverlässigen und hochdurchsatzfähigen Mutationsscreeningverfahren, nach Mutationen in bekannten und neuen DCM-Kandidatengenen suchen. Durch Kenntnis der Mutation lässt sich die Funktion und Struktur der veränderten Proteindomäne in experimentellen Studien (z.B. Zellkultur, Phosphorylierungsanalysen) und durch dreidimensionale Computermodellierung charakterisieren. Das Verständnis der Proteinfunktion wird zur Entwicklung individuellerer Therapieverfahren beitragen. Durch modernste klinische Untersuchungsmethoden werden wir die Progression der Erkrankung und die Penetranz verfolgen und in einer Datenbank mit den molekularen Daten korrelieren,  um Betroffene und ihre Angehörigen besser beraten zu können. Dieses Teilprojekt ist eine Kooperation verschiedener Gruppen des kardiovaskulären Krankheitsnetzes (KG-CV2.1, KG-CV3.1, KG-CV3.2 und KG-CV3.4), der SMP-Bioinfo und SMP-DNA.

An diesem Projekt sind auch Prof. Dr. L. Thierfelder,

Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin, Berlin,

sowie Prof. Dr. V. Regitz-Zagrosek, Deutsches Herz-Zentrum, Berlin

und Dr. P. Ehlermann, Universitätsklinikum Heidelberg,

Innere Medizin III / Kardiologie, beteiligt.

Arbeitsgruppe um PD Dr. Weichenhan und Dr. Ivandic

Mutationsscreening mit Denaturierendender Gradientengelelktrophorese (DGGE):

A) Spur 1 zeigt eine einzelne DNA-Bande einer Wildtypprobe mit einem T/A-Basenpaar. Spur 2 zeigt viet DNA-Banden eines heterozygoten Patienten mit zwei verschiedenen Allelen (Genkopien). Im oberen Teil befinden sich zwei Banden von Heteroduplices, die durch die Basenfehlpaarung C/A und T/G entstanden sind. Der untere Teil zeigt neben der Wildtypbande die des mutierten Allels mit einem C/G-Basenpaar. Spur 3 zeigt die einzelne Bande eines Patienten, der homozygot für das mutierte Allel ist. Die Pfeile zeigen auf die betreffenden DNA-Basen in denElektropherogrammen.

B) Verschiedene DNA-Proben lassen sich zuverlässig in einer Spur analysieren (Multiplexing).

Informationen die Arbeitsgruppe finden Sie unter

http://www.klinikum.uni-heidelberg.de/index.php?id=4573