Genomische Prädiktion der Herzinsuffizienz
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Teilprojektleiter
Prof. Dr. Gerd Hasenfuß
Herz-Zentrum Göttingen
Robert-Koch-Str. 40
37075 Göttingen
email: hasenfus@med.uni-goettingen.de
Tel: 0551-396 351
Weitere Informationen zum Teilprojekt finden Sie auf der englischen Seite.
Die diastolische Dysfunktion, im Gegensatz zur systolischen Variante, wurde erst kürzlich als eine eigenständige Erkrankung anerkannt. Obwohl die diastolische Dysfunktion weniger bösartig zu verlaufen scheint, hat sie doch eine etwa 8% betragende Letalität. Neueste wissenschaftliche Daten weisen darauf hin, dass die Prävalenz dieser Erkrankung im Alter ansteigt und bei den über 65 jährigen etwa 15,8% beträgt. Die finanzielle Belastung für die Volkswirtschaften ist immens: etwa 25% aller Ausgaben für Herzerkrankungen werden für diese Gruppe aufgewendet.
Die präzise Kenntnis der zu Grunde liegenden Mechanismen wird zu neuen therapeutischen Optionen und vielleicht sogar zur Vermeidung dieser Erkrankung führen.
Bislang wurden noch keine Untersuchungen über die der diastolischen Dysfunktion zu Grunde liegenden genetischen Ursachen durchgeführt. Das Gleiche gilt für Proteom und Transkriptom Untersuchungen.
Wir führen deshalb eine Analyse an Patienten mit Risikofaktoren für die Entwicklung einer diastolischen Dysfunktion durch. Hierzu zählen Übergewicht, Bluthochdruck, Diabetes und höheres Alter. Wir untersuchen ebenfalls, welche Faktoren dazu führen, weshalb eine asymptomatische diastolische Dysfunktion zu einer symptomatischen wird, und weshalb sie in manchen Fällen sogar zu einer kombinierten diastolischen und systolischen Herzerkrankung führt. Kern dieser Untersuchungen bildet unsere gut charakterisierte Kohorte bestehend aus etwa 1000 Patienten mit asymptomatischer diastolischer Dysfunktion, die weiter beobachtet wird, bis eventuell kombinierte Störungen auftreten. Pathophysiologisch liegt einer diastolischen Dysfunktion eine abnormale Erschlaffung (Relaxation) des Herzmuskels zu Grunde, die durch Veränderungen der Myofilament Interaktion oder des Kalzium Metabolismus als auch durch eine Veränderung der extrazellulären (extrazelluläre Matrix) sowie der intrazellulären passiven Elastizität (Titin) vermittelt wird. Wir untersuchen deshalb solche Gene in dem genetischen Material unserer Patienten, die für diese Komponenten verantwortlich sind (sarkoplasmatische Retikulum ATPase (SERCA), Phospholamban, Ryanodin Rezeptor, Titin, Muskel LIM Protein (MLP), Na/Ca Austauscher). Ausserdem werden die Gene Troponin I, C, T, Tropomyosin C als auch das Myosin bindende Protein C (MyBPC) untersucht.
Darüberhinaus wird eine von uns erstellte MyBPC defiziente Mauslinie untersucht. Bei diesen Mäusen haben wir bei hämodynamischen Untersuchungen festgestellt, dass diese Tiere eine schwere, isolierte diastolische Dysfunktion aufweisen. Diese Mauslinie ist geradezu ideal für unsere Fragestellung.
In vorausgegangenen Untersuchungen haben wir bereits Mutationen im MLP Gen bei Patienten gefunden. Um die Mechanismen, die zur Erkrankung führen, besser untersuchen zu können, haben wir diese Mutation in ein Mausmodell eingebaut (W4R-MLP). Auch die komplett MLP defizienten Tiere weisen einen Defekt in der diastolischen Dysfunktion auf. Beide Linien, die komplett MLP defiziente als auch die W4R-MLP Linie, werden von uns intensiv auf Defekte in der diastolischen Funktion untersucht.
Die Tiermodelle werden genutzt um Transkriptom und Proteom Analysen als auch Signaltransduktionsprozesse zu studieren (z. B. Akt/GSK 3b).
Die Analyse der diastolischen Dysfunktion wird helfen, Patienten mit dieser Erkrankung besser identifizieren zu können und neue therapeutische Optionen zu entwickeln.
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Arbeitsgruppe Prof. Dr. Hasenfuß |
Entwicklungsprozess von embryonalen
Stammzellen bis zu ausdifferenzierten,
kontraktionsfähigen Kardiomyozyten bei Maus bzw. Ratte.
weitere Bilder und Informationen ->
Referenzen:
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4. Hasenfuss, G. and W. Schillinger (2004). "Is modulation of sodium-calcium exchange a therapeutic option in heart failure?" Circ Res 95(3): 225-7.
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10. Teucher, N., J. Prestle, et al. (2004). "Excessive Sarcoplasmic/Endoplasmic Reticulum Ca2+-ATPase Expression Causes Increased Sarcoplasmic Reticulum Ca2+ Uptake but Decreases Myocyte Shortening." Circulation.
Informationen zum Klinikum finden Sie unter:
http://www.herzzentrum.med.uni-goettingen.de